図1　川崎病の患者数の推移（川崎病全国調査による）

図2　川崎病患者の罹患率（川崎病全国調査による）

図3　季節ごとに変動する川崎病患者の罹患率（都道府県別、2008年川崎病全国調査を基に自治偉大公衆衛生学教室で作成）
※数値は回収率補正値（0〜4歳人口10万人対）

写真1　川崎病患者に見られる身体的特徴（1）（日本川崎病研究センター所長 川崎富作氏による）

口唇の紅潮（A）や舌乳頭が腫れてぶつぶつとした「いちご舌」（B）のほか、頸部リンパ節の腫脹（C）も見られる。眼球結膜の充血（D、E）も特徴だ。

　小児科を標榜する全国の施設を対象に実施される「川崎病全国調査」は、1970年から2年に1度実施されており、20回を数える。

　 調査の項目は、第1回から少しずつ改変されている。現在は、患者のイニシャル、住所、生年月日、初診年月日、性別、初診時病日、診断の確実度、γ-グロブリン治療、再発、同胞、両親の既往歴、心障害、死亡の有無――といった共通項目に加えて、特殊追加項目が盛り込まれている。昨年9月に発表された第20回（2007〜8年の患者対象）では、容疑例（主要症状の数）、免疫グロブリン以外の治療（ステロイド、インフリキシマブ、免疫抑制剤）、心臓以外の合併症についても尋ねている。

　 この調査の作業全般を担当しているのは、自治医大公衆衛生学教室。第15回までは厚生労働省の研究費で実施されていたが、現在は川崎病研究センターからの助成金のみで行われている。

　 全国調査は強制ではないが、1500以上の施設が協力して報告してきた歴史がある。調査に携わる同教室技師の屋代真弓氏は「小児科医の方々は、忙しい診療の中でも非常に協力的。多くの施設が2年に1度の調査を覚えていて、準備してくれているようだ」と話す。同教室教授の中村好一氏は、「調査の結果は、世界に誇るデータであり、今後も絶やしてはいけないと思っている」と話している。

表1　川崎病（MCLS、小児急性熱性皮膚粘膜リンパ節症候群）診断の手引き
（厚生労働省川崎病研究班作成改訂5版による）

本症は主として4歳以下の乳幼児に好発する原因不明の疾患で、その症候は以下の主要症状と参考条項とに分けられる。

A　主要症状
1、5日以上続く発熱（ただし、治療により5日未満で解熱した場合も含む）
2、両側眼球結膜の充血
3、口唇、口腔所見：口唇の紅潮、いちご舌、口腔咽頭粘膜のびまん性発赤
4、不定形発疹
5、四肢末端の変化：（急性期）手足の硬性浮腫、掌蹠ないしは指趾先端の紅斑、（回復期）指先からの膜様落屑
6、急性期における非化膿性頸部リンパ節腫脹

6つの主要症状のうち5つ以上の症状を伴うものを本症とする。
ただし、上記6主要症状のうち、4つの症状しか認められなくても、経過中に断層心エコー法もしくは、心血管造影法で、冠動脈瘤（いわゆる拡大を含む）が確認され、他の疾患が除外されれば本症とする。

B　参考条項
以下の症候および所見は、本症の臨床上、留意すべきものである。
1、心血管：聴診所見（心雑音、奔馬調律、微弱心音）、心電図の変化（PR・QT の延長、異常Q 波、低電位差、ST-T の変化、不整脈）、胸部X 線所見（心陰影拡大）、断層心エコー図所見（心膜液貯留、冠動脈瘤）、狭心症状、末梢動脈瘤（腋窩など）
2、消化器：下痢、嘔吐、腹痛、胆嚢腫大、麻痺性イレウス、軽度の黄疸、血清トランスアミナーゼ値上昇
3、血液：核左方移動を伴う白血球増多、血小板増多、赤沈値の促進、CRP 陽性、低アルブミン血症、α2グロブリンの増加、軽度の貧血
4、尿：蛋白尿、沈査の白血球増多
5、皮膚：BCG 接種部位の発赤・痂皮形成、小膿疱、爪の横溝
6、呼吸器：咳嗽、鼻汁、肺野の異常陰影
7、関節：疼痛、腫脹
8、神経：髄液の単核球増多、けいれん、意識障害、顔面神経麻痺、四肢麻痺

備考
1、主要症状A の5は、回復期所見が重要視される。
2、急性期における非化膿性頸部リンパ節腫脹は他の主要症状に比べて発現頻度が低い（約65％）
3、本症の性比は、1.3〜1.5：1で男児に多く、年齢分布は4歳以下が80〜85％を占め、致命率は0.1％前後である。
4、再発例は2〜3％に、同胞例は1〜2％にみられる。
5、主要症状を満たさなくても、他の疾患が否定され、本症が疑われる容疑例が約10％存在する。この中には冠動脈瘤（いわゆる拡大を含む）が確認される例がある。

●増え続ける川崎病 Vol.2

どうする？免疫グロブリンが効かない患者

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「免疫グロブリン不応例への対応が課題となっている」と語る東邦大の佐地勉氏。

　「川崎病初期治療の基本は、免疫グロブリンの超大量投与。だが、それでも解熱しなかったり、再発熱して冠動脈瘤を生じてしまうようなケースがある。そうした患児にどう対応するかが、現場で問題になっている」。こう話すのは、東邦大小児科教授の佐地勉氏だ。

川崎病患児に2g/kgの免疫グロブリンを単回投与する治療法は、2003年に保険適用となり、全国的にも普及した。この治療により、1970年代に行われていたアスピリンによる治療で20〜25％に見られていた冠動脈瘤の発症頻度（30病日）は、3〜4％にまで抑えられるようになった。

しかし05年の免疫グロブリンの市販後使用成績調査によると、初回治療時の無効率は12.5％であり、免疫グロブリンを追加投与しても、その16.5％が無効例であることが明らかになっている。なお、この調査の最終的な無効率は、3.85％だった。「免疫グロブリンの無効率と心合併症を残す頻度は極めて近似しており、免疫グロブリン無効例では高率に動脈瘤を合併することが考えられる」と佐地氏。川崎病患者が増加する中、免疫グロブリン無効例へのより確実な治療法が求められているわけだ。

再評価されるステロイド治療
免疫グロブリン不応例への追加治療薬としては、これまで様々な薬剤が提案されてきた。03年に日本小児循環器学会から発表された「川崎病急性期治療のガイドライン」では、免疫グロブリンの単回投与の追加のほか、ステロイドパルス、経口ステロイド、好中球エラスターゼ阻害薬、血漿交換が挙げられている。このうち、今注目されているのがステロイドによる治療だ。

実はステロイドは、免疫グロブリン療法が行われる前の70年代に、川崎病血管炎に対する治療として一時期行われていた。ところが、「79年に『ステロイド使用例では巨大冠動脈瘤を合併する症例が増加し、動脈瘤が破裂しやすくなる』との意見が発表され、はっきりとしたエビデンスがないままに川崎病には禁忌とされるようになってしまった」と佐地氏は話す。

しかし90年代後半から、免疫グロブリン不応例に対する追加投与や、初期治療での免疫グロブリンとの併用療法での有効性が報告されるようになり、改めてステロイド治療が注目されるようになった。

　こうした状況を受け、佐地氏らは07年度の厚生労働省科学研究事業として、重症川崎病患者に対する免疫グロブリン・プレドニゾロン初期併用療法の多施設共同無作為化比較試験（Randomized controlled trial to Assess Immunoglobulin plus Steroid Efficacy for Kawasaki disease：RAISE study、詳細はこちら）を実施中だ。

　この試験の対象は、図1のように発熱を伴い川崎病と診断されてから8病日以内で、28日以内にステロイドの投与がない初発の患者。さらにポイントとなるのが、リスクスコア（3ページ表1）が5点以上の重症であること。つまり免疫グロブリン不応例と予測される患者を対象にしている。

　同試験では、図1に挙げた項目を満たす重症児を、免疫グロブリン超大量療法を行うG群、または免疫グロブリン超大量＋プレドニゾロン療法を行うP群に無作為に割り付け、図2のような治療をそれぞれ行い、1カ月間追跡する。

プライマリーエンドポイントは試験期間中の冠動脈病変合併頻度とし、セカンダリーエンドポイントは治療開始4週後の冠動脈病変合併頻度、右冠動脈、左冠動脈主幹部・前下行枝のZ Scoreのほか、治療抵抗例の頻度、治療開始から解熱するまでの日数、治療開始1週後・2週後のCRP値、有害反応出現頻度とした。

図2 RAISE studyにおける治療

「試験に参加してもらう際、忙しい診療の中で、試験の意義を保護者に正しく伝え、同意を得るのはハードルになる。そこで、本試験では説明用のDVDなどの資料を作成し、できるだけ多くの医師に負担をかけないように工夫している」と試験の事務局を担当する小林氏は話す。

目標とする登録予定症例数は392例で、5月5日現在、184人が登録された。佐地氏は「北海道から沖縄まで、70以上の施設の参加が得られたことはありがたい。免疫グロブリン不応例への対応は医師ごとに様々だと思うが、目標の症例数に達するようご協力をお願いしたい」と話す。試験への参加は現在も受け付けている。

抗TNF-αやシクロスポリンを使う方法も
川崎病の急性期患者では、冠動脈瘤の形成リスクと有意に相関して血中腫瘍壊死因子（TNF）-αが上昇していることが分かっている。そこで、免疫グロブリン不応例に対する治療として、TNF-α阻害薬のインフリキシマブ（商品名：レミケード）を使った治療を施行する施設も出てきている。

　 インフリキシマブを使った川崎病の治療は、免疫グロブリンとの併用療法として、04年に海外で初めて報告された。その後、05年に米国サンディエゴのBurns氏らが、免疫グロブリン（2g/kg）不応の重症例17人に対する有効性を集計し報告しているが、佐地氏もこの調査に協力し、日本での第1例を経験している。

昨年の日本川崎病学会学術集会において、97人の患者に対してインフリキシマブを投与した結果が発表された。それによると、インフリキシマブ5mg/kgを2時間かけて点滴静注する方法で投与した結果、8割で効果が見られたという。しかし保険適用外であり、安全性については現時点で明らかになっていない。

このほか、シクロスポリンによる治療も国内外の報告がある。小林氏は「初回治療で免疫グロブリンとステロイドを使っても熱が下がらないような症例では、シクロスポリン4mg/kg/日を経口投与している。これまでに4例に投与しており、うち3例は劇的に症状や血液検査結果が改善した」と話す。

佐地氏は「今後は、免疫グロブリン不応例を早く見極め、冠動脈瘤を作らないように治療する一方で、重症化のメカニズムの解明や、子供たちに最適でより安全な治療法を検討していく必要があるだろう」と話している。